LCT:Nature Neurosci：疼痛調控新神經環路

眾所周知，痛覺具有復雜的調控機制。早在50多年前，科學家們就發現，電刺激脊髓上的一些腦區能夠產生鎮痛作用。藍斑核和延髓吻側腹內側核分別通過在脊髓中釋放去甲腎上腺素和血清素調控傷害感受的脊髓通路。此外，延髓尾側腹外側核被認為是參與疼痛調控的重要腦區。有研究表明傷害性刺激導致VLM表達c-Fos。但cVLM中參與疼痛的神經元群體的分子特征和相關神經通路，尚未可知。

美國NIH的MarkA.Hoon和國家心理健康研究所的MarioPenzo團隊于2023年3月9日在NatureNeuroscience合作發表原著論文，揭示了cVLM中的兒茶酚胺能神經元通過cVLM–LC–SC通路，緩解傷害感受行為和炎癥性疼痛導致的熱刺激痛覺敏化，參與counter-stimulus導致的鎮痛作用，且揭示了cVLM的鎮痛需要去甲腎上腺素的參與。

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兒茶酚胺能cVLM神經元被傷害刺激激活

研究人員首先再現了cVLM神經元在傷害感受刺激下表達c-Fos。單側辣椒素或ATP足底注射均導致雙側cVLM顯著表達c-Fos。免疫組化結果表明，大多數TH陽性cVLM神經元表達c-Fos，因此本研究主要聚焦于cVLMTH神經元。原位雜交結果進一步表明，TH主要與VGlut2、而非Vgat共標，說明cVLMTH主要為谷氨酸能神經元。

Poko完成450萬美元種子輪融資，Y Combinator等領投:6月15日消息，Web3支付解決方案Poko完成450萬美元種子輪融資，YCombinator、NAZCA、Global Founders Capital領投，GOodwater Capital、Soma Capital、Amasia、Credit Ease、Dentsu Ventures、Orange DAO、MS&AD Ventures參投。本輪融資旨在減少Web3支付成本。[2023/6/15 21:39:03]

圖1、腦干中的cVLMTH神經元被辣椒素激活

為了進一步驗證上述結果，研究人員對cVLMTH神經元進行了在體鈣成像記錄。結果顯示，辣椒素注射、傷害性熱刺激和機械刺激均顯著升高了cVLMTH神經元鈣信號。

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圖2、cVLMTH神經元被傷害性刺激激活

激活cVLMTH神經元抑制傷害刺激反應

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上述結果表明了cVLMTH神經元與疼痛的相關性。研究結果進一步調查了cVLMTH神經元如何參與疼痛信號傳遞。利用化學遺傳學激活cVLMTH神經元顯著抑制了小鼠對熱痛刺激的反應；利用化學遺傳學抑制cVLMTH神經元或損毀cVLMTH神經元則顯著增強了對熱痛刺激的反應。

圖3、cVLMTH神經元有效地參與調控傷害感受行為

進一步，光遺傳學實驗得到了與上述相同的結果：光遺傳學激活cVLMTH神經元顯著抑制了對熱痛刺激的反應。

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圖4、利用光遺傳學刺激cVLMTH導致傷害感受行為的抑制

cVLMTH神經元的下游神經通路之一

是LC-SC

為了更深入理解cVLMTH神經元如何發揮鎮痛作用，研究人員利用病示蹤技術調查了cVLMTH神經元的下游通路。結果顯示cVLMTH廣泛投射到LC，并且當利用化學遺傳學激活cVLMTH時，投射到SC的LC神經元顯著表達c-Fos。類似地，當利用光遺傳學激活投射到LC的cVLMTH時，LC神經元的鈣信號顯著升高。行為學實驗表明，光遺傳學激活投射到LC的cVLMTH時顯著抑制了熱痛刺激行為。

圖5、參與傷害感受行為調控的cVLM下游神經通路：cVLM–LC–SC

以上結果表明cVLMTH神經元能夠激活LC神經元，但兩者是否形成單突觸連接？對LC腦切片進行鈣信號記錄的結果表明，光遺傳學激活投射到LC的cVLMTH時，LCTH神經元的鈣信號顯著升高，且腹側LC的鈣信號的升高顯著高于背側LC。逆行跨單突觸病示蹤結果進一步表明，cVLMTH神經元與LCTH神經元形成單突觸連接。

圖6、cVLMTH與LCTH形成單突觸信號輸入

cVLMTH神經元的鎮痛作用

依賴于SC中的去甲腎上腺素

研究人員進一步研究了cVLMTH神經元通過何種分子機制發揮鎮痛作用。藥理學研究結果表明，鞘內注射a-2腎上腺素受體拮抗劑yohimbine顯著抑制了化學遺傳學激活cVLMTH神經元所導致的鎮痛作用。類似地，選擇性敲除LC中的TH也顯著抑制了化學遺傳學激活cVLMTH神經元所導致的鎮痛作用。相反，鞘內注射a-2腎上腺素受體激動劑可樂定顯著緩解了化學遺傳學抑制cVLMTH神經元所導致的熱痛敏化作用。

圖7、cVLMTH對傷害感受行為的抑制是由去甲腎上腺素所介導的

cVLM對于counter-stimulus導致的

鎮痛作用是必要的

cVLMTH神經元是否能夠緩解疼痛模型中的熱痛敏化？研究結果表明，化學遺傳學激活cVLMTH神經元顯著抑制了CFA足底注射導致的熱痛行為。另外，過往研究表明注射辣椒素作為counter-stimulus能夠顯著降低熱痛刺激行為。

本研究發現，counter-stimulus顯著降低了cVLMTH神經元在熱痛刺激下的鈣信號升高，且當利用化學遺傳學抑制cVLMTH神經元時，counter-stimulus無法再產生鎮痛效果。

圖8、cVLMTH對于counter-stimulus所引起的鎮痛作用的充分且必要的

總結

綜上，該研究研究了除LC和RVM外的另一個重要的疼痛調控腦區cVLM，并發現cVLM通過cVLM–LC–SC通路發揮疼痛調節作用，靶向cVLM可能產生有效的鎮痛療法。

原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41593-023-01268-w

參考文獻

Gu,X.,Zhang,Y.Z.,O’Malley,J.J.etal.Neuronsinthecaudalventrolateralmedullamediatedescendingpaincontrol.NatNeurosci(2023).https://doi.org/10.1038/s41593-023-01268-w

編譯作者：HongChaoli

校審：Simon

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