IRT:NMN帶來的偏見與傲慢 爭議不斷

曾幾何時,NMN是富豪與名人的專利,一瓶高達數萬人民幣的長生藥是無數消費者可望不可即的圣品。赫曼因NMN進入中國的2019年,也被認為是富豪的游戲,難以飛入尋常百姓家。NMN剛出現在中國,的確是態度傲慢,價格高懸,一般人只能看看而已。

正是由于這種價格的不親民,帶來了偏見,旁觀者大部分都認為NMN是騙局,智商稅,而只有體驗的消費者才“只緣身在此山中”,其間感受受個體差異有所不同,但無疑都是正面的反饋。對體驗者來說,赫曼因NMN太不可思議,而沒有體驗的人顯然難以理解,都覺得被洗腦了。

這世間能同時洗掉李嘉誠、潘石屹、諾貝爾獎、紐約時報、美國宇航局和哈佛、牛津大學的東西可能是不存在的,如果存在過,那就是世紀謊言,彌天大謊。所以關于NMN所帶來的偏見,本文有必要予以澄清。NMN的傲慢與偏見都源于其效果的神奇和難以置信。

補充NMN的目的是補充NAD,NMN是煙酰胺單核苷酸,而NAD是煙酰胺雙核甘酸。所以很多時候,雖然化學分子式有區別,但NMN在實際效能上等于NAD,所以才有赫曼因公司NMN之父或者NAD之父的說法。弄不清NMN與NAD關系的時候記住:NMN是手段,NAD是目的。

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1、NMN+與晝夜節律

NAD+依賴的脫乙酰酶SIRT1通過連接調節NAD+補救途徑的酶反饋回路和晝夜節律轉錄-翻譯反饋回路,成為晝夜節律與代謝之間的橋梁。

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NAD+調節生物鐘是通過SIRT1實現的。SIRT1將BMAL1和PER2去乙酰化,而這和CLOCK的乙酰化功能是拮抗的,所以SIRT1能抑制CLOCK-BMAL1介導的clockgenes的轉錄。因此,NAD+通過自身水平影響SIRT1去乙酰化活性,從而反過來影響包括NAMPT在內的一系列生物鐘相關蛋白的表達。

很多病理過程都被生物鐘紊亂觸發,這種紊亂可能來自于遺傳,也可能來源于環境,總而言之,保持生物鐘正常工作在維持健康方面有重要作用。

2、NMN與神經系統

在神經發育過程中,SIRT1在結構上起著重要作用,通過Akt-GSK3通路促進軸索生長、神經突生長和樹枝狀分支。突觸的發育和突觸強度的調節對記憶的形成至關重要,而sirtuins蛋白不論在生理還是損傷后,都對這一過程中起重要調節作用。SIRT1在海馬體可以以抑制型復合體形式存在,該復合體包含能調控microRNA-134的轉錄因子YY1。microRNA-134的分布具有腦特異性,能調控cAMP反應結合蛋白(CREB)和腦源性神經營養因子(BDNF)的表達。這對于突觸的形成和長期的增強都很重要。

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在神經疾病發生發展中,SIRT1在阿爾茨海默氏病、帕金森氏病和運動神經元病等多種神經退行性疾病中發揮保護作用,這些疾病可能與SIRT1在代謝、抗應激和基因組穩定性方面的功能有關。激活SIRT1的藥物可能為治療這些疾病提供一種有希望的方法。

增加NAD+水平治療癌癥的研究顯示:①NMNAT3過表達提高了線粒體NAD+水平,抑制膠質母細胞瘤細胞的生長;②補充NA或NAM能抑制SCID小鼠的腫瘤生長和多器官腫瘤轉移。

其原理有:過量的NAD+會促進線粒體呼吸,降低糖酵解,抵消癌細胞喜歡的Warburg代謝(比起氧化磷酸化更依賴于糖酵解的癌細胞能量代謝特性);增加NAD+也會增加SIRT1和SIRT6的活性,兩者都通過下調β-catenin信號、下調糖酵解抑制腫瘤。

不過這當中也存在矛盾與擔憂:NAD+促進DNA修復和血管生成,有可能幫助癌細胞生長(既有的對野生型小鼠的長期研究未能提供促使腫瘤增加的任何證據)。而降低腫瘤NAD+水平后,隨著PARPs修復DNA損傷的能力降低,癌細胞/組織對化療藥物的敏感性將增加。在標準癌癥模型中進一步測試NAD+補充劑的效果將非常重要。

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4、NMN+與肝功能

已知NAD+信號通路中的酶可以保護肝臟不受脂肪堆積、纖維化和胰島素抵抗的影響,這些都與脂肪肝疾病的發生有關。

NAMPT在高脂膳食誘導脂肪肝發生發展的過程中起關鍵調節作用:抑制NAMPT將使高脂膳食造成的肝脂肪變性更嚴重,過表達NAMPT顯著改善肝脂質積累;這種調節作用是通過“抑制NAMPT→減少NAD+→抑制SIRT1→減弱SREBP1的去乙酰化→SREBP1活性降低→FASN和ACC表達上調”產生的。

SIRT1及其下游靶點PGC-1a、PSK9和SREBP1維持線粒體功能、膽固醇轉運和脂肪酸穩態。SIRT2通過去乙酰化磷酸烯醇丙酮酸羧激酶來控制糖異生;SIRT3調控OXPHOS、脂肪酸氧化、酮生成和抗氧化應激;SIRT6控制糖異生。

由于這些通路在肝臟中的重要性,維持NAD+水平對于維持器官良好功能必不可少。正常情況下,由于肥胖和衰老,NAMPT水平下降,CD38水平升高,導致到中年時,穩態NAD+水平下降2倍。

將NAD+水平提高到年輕水平在預防和治療肥胖、酒精性脂肪性肝炎和NASH方面收效顯著,同時還能改善葡萄糖穩態和線粒體功能障礙,改善肝臟的健康,增強其再生能力,保護肝臟免受肝性損害。

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5、NMN+與腎功能

老年腎臟中NAD+水平的降低和sirtuin活性的相應降低在很大程度上是腎功能和順應性隨年齡下降的原因。

①通過NAD+補充激活SIRT1和SIRT3保護高糖誘導的腎系膜細胞肥大,而用NMN治療小鼠以SIRT1依賴性的方式保護順鉑誘導的急性腎損傷(AKI)。

②5-氨基咪唑-4-羧胺核苷可刺激AMPK活性,增加NAD+水平,并以sirt3依賴的方式保護順鉑誘導的AKI。

③小鼠補充NAM可刺激腎臟保護前列腺素PGE2的分泌,提升缺血后腎功能;NAM也可通過刺激NAD+合成抑制順鉑誘導的AKI。

6、NMN與骨骼肌

與年輕的野生型小鼠相比,小鼠的肌肉萎縮和炎癥標志物以及胰島素信號和胰島素刺激葡萄糖攝取能力下降。用NAD+前體治療老年小鼠可顯著改善肌肉功能。

用NMN(500mg/kg/dayip.連續7天)治療老年小鼠,可以通過增加線粒體功能、增加ATP生成、減少炎癥、將糖酵解II型肌肉轉變為氧化纖維型肌肉,逆轉與年齡相關的有害變化。

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7、NMN+與心臟功能

NAD+水平對正常心臟功能和損傷后的恢復至關重要。在所有NAD+依賴的信號蛋白中,SIRT3似乎是最重要的:

①SIRT3敲除小鼠的OXPHOS酶高度乙酰化,ATP減少,對主動脈收縮高度敏感,可能是由于線粒體通透性過渡孔的調節因子CypD的激活。

②SIRT3-KO鼠在13個月大時就會出現纖維化和心肌肥厚,隨著年齡增長,病情進一步加劇,而NMN治療可以逆轉這種下降。

③無論是缺血前30分鐘(500mg/kg,i.p.)或再灌注前和再灌注期間的重復給藥,使用NAMPT過表達或NMN治療都能顯著防止壓力過載和缺血-再灌注損傷,使梗死面積減少44%左右。

④使用NAD+前體治療也提高了老年MDX心肌病小鼠的心臟功能。

⑤NAD+前體改善了缺鐵誘導的心力衰竭小鼠模型的線粒體、心臟功能。

⑥NAD+前體甚至可以通過激活SIRT3保護并恢復弗里德希氏共濟失調(FRDA)心肌病小鼠模型的心臟功能到基本正常水平。

8、NMN+與血管內皮細胞

內皮細胞(EC)衰老是一個結構和功能改變的病理生理過程,包括血管張力失調、內皮通透性增加、動脈硬化、血管生成和血管修復受損、EC線粒體生物生成減少等。

細胞周期失調、氧化應激、鈣信號改變、高尿酸血癥和血管炎癥與EC衰老和血管疾病的發生、發展密切相關。許多異常的分子通路與這些潛在的病理生理變化有關,包括SIRT1、Klotho、成纖維細胞生長因子-21和腎素血管緊張素-醛固酮系統的激活。

因為SIRTs和血管衰老的關系,NAD+前體NMN的補充并且已經在一些研究中體現出效果:

①NMN治療老年小鼠(8周內每天給藥300mg/kg)可恢復頸動脈內皮依賴性擴張(內皮功能的一種測量方法),同時降低主動脈脈搏波速和彈性動脈剛度。

②NMN(500mg/kg/天,水送服,持續28天)對小鼠的治療取得顯著療效:通過促進sirt1-依賴的毛細血管密度的增加,改善了老年小鼠的血液流動和耐力。

③NMN通過改善老年小鼠年齡誘導的血管內皮功能障礙以及神經血管耦合(NVC)反應,顯著提高老年小鼠認知,并且NMN降低老齡鼠腦微血管內皮細胞的線粒體ROS,恢復NAD+、線粒體能量。

在血管內皮中增加NAD+水平將可能成為一種增加老年人的活動能力潛在療法,并能治療因血流減少而發生發展的疾病如:缺血-再灌注損傷、傷口愈合緩慢、肝功能障礙和肌肉肌病等。

9、NMN+與代謝障礙

NMN對脂肪代謝、糖代謝紊亂導致的肥胖、Ⅱ型糖尿病、生殖抑制都有改善作用,甚至能夠改善肥胖母親對雌性后代生殖的不良影響。

10、NMN與DNA修復

NAD可修復DNA轉錄酶RNA的遺傳數據錯誤,減少端粒消耗,從而變相的延長了端粒的長度。人體是有DNA修復機制的,有一種酶叫DNA修復酶:ADP核糖基轉移酶或核糖基聚合酶(PARP)。

PARP位于多種細胞細胞核內,當自由基和氧化劑對細胞造成損傷時,DNA單鏈會發生斷裂,PARP會被激活。激活的PARP利用輔酶I(NAD+)作為底物轉移ADP核糖基到目標蛋白上,同時生成煙酰胺(Nam),這些目標蛋白參與DNA修復、基因表達、細胞周期進展、細胞存活、染色體重建和基因穩定性等多種功能。研究表明PARP對治療癌癥有積極作用,在各種癌癥相關過程中發揮多功能作用,包括DNA修復,重組,細胞增殖或細胞死亡。哈佛大學醫院的Sinclari博士研究發現:補充NMN修復了輻射對小鼠DNA的損傷,使得它與健康小鼠無異。。NASA也用它來修復宇航員的DNA的,宇宙輻射對DNA損傷很大。

NAD+是PARP的唯一底物,也就是PARP發揮作用要考NAD+,而NNM是補充NAD+最有效的方式。

肝臟以外的其他組織較為依賴循環系統輸送的NAM合成NAD。骨骼肌是攝取NAM合成NAD+效率最低的組織,小腸和脾臟是利用NAM合成NAD+效率最高的組織。

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NMN在某些細胞表面有膜轉運體,能直接將NMN轉入細胞內,所以NMN有兩種進入細胞的方式:

①通過轉運體直接進入細胞:在2019年初,naturemetabolism一篇論文證實了該想法,文章發現小鼠小腸內有NMN特異性轉運體存在,叫做Slc12a8,這是一種氨基酸和多胺轉運體,對NMN有很高的選擇性,并不轉運和NMN結構甚為相似NaMN。

②通過細胞膜表面的CD73去磷酸化為NR(通過平衡核苷轉運蛋白ENTs)進入細胞內,隨后再通過細胞質的NRK酶催化為NMN,進入線粒體被利用(線粒體無NRK)。

NAM既是NMN的前體,又是NAD+經NADase活性消耗途徑CD38水解后的產物。因此NAD+的合成、利用、再生是一個涉及胞內胞外的NMN/NR→NAD+→NAM→NMN的循環。在2019年初,naturemetabolism一篇論文證實了該想法,文章發現小鼠小腸內有NMN特異性轉運體存在,叫做Slc12a8,這是一種氨基酸和多胺轉運體,對NMN有很高的選擇性,并不轉運和NMN結構甚為相似NaM以及其它煙酸。小腸內Slc12a8的濃度是其它器官的10-100倍,因此吸收率非常高,小腸實際上就是NMN的專用通道。

所以最佳的NAD補充方式是十倍效率的腸溶NMN膠囊,該技術為赫曼因生物科技公司首創,在京東淘寶全球發行。

如果用你傲慢的態度來理解赫曼因NMN,必然帶來偏見,最好的辦法就是親自體驗,空談誤國,實踐出真知!

來源：金色財經

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